明崇祯十年（1637）顾贞观出生于无锡。曾祖顾宪成，是晚明东林学派的领袖；祖父顾与渟，四川夔州知府；父亲顾枢，才高博学，为东林学派另一领袖高攀龙的门生。母亲王夫人也是生长于书之家。贞观禀性聪颖，幼习经史，尤喜古诗词。长兄景文、次兄廷文、姊贞立、弟衡之，都具才名。少年时代，贞观即参加了由吴江名士吴兆骞兄弟主盟的“慎交社”。该社中他年纪最小，却“飞觞赋诗，才气横溢”，与声望甚隆的吴兆骞齐名并结为生死之交。顺治十一年（1654）又与同乡数人结“云门社”于家乡无锡惠山，此社会聚了姜宸英、汪琬、汤斌等江南诸多名士。

　　大约在顺治末年，贞观辞亲远游，到达京师，康熙元年（1662）以“落叶满天声似雨，关卿何事不成眠”之句而受知于尚书龚鼎孳和大学士魏裔介。清康熙三年（1664），顾贞观任秘书院中书舍人。康熙五年（1666）中举，改任国史院典籍，官至内阁中书。次年康熙南巡，他作为扈从随侍左右。在国史院任典籍期间，曾修订其曾祖顾宪成的年谱《顾端文公年谱》，又为其父编定文集《庸庵公日钞》。康熙十年，因受同僚排挤，落职归里，自称“第一飘零词客”。

　　康熙十五年（1676）经国子监祭酒徐元文推荐，入内阁大学士明珠府中住塾师，与权相明珠之子纳兰性德相识，成为交契笃深的挚友。《清稗类钞》作者徐珂说：“容若风雅好友，座客常满，与无锡顾梁汾舍人贞观尤契，旬日不见则不欢。梁汾诣容若，恒登楼去梯，不令去，不谈则日夕。”二人曾合力营救以“丁酉科场案”而蒙冤被遗戍宁古塔的好友吴兆骞，轰动大江南北。

　　康熙二十年（1681），顾贞观回无锡为母丁忧期间，曾帮助修订《庐州郡志》。又按惠山听松庵竹茶炉旧制，仿造了一只竹茶炉，不少名士题词赋诗以记其事，后由纳兰性德汇成《竹炉新咏》。

　　康熙二十三年（1684）、二十四年（1685），兆骞、性德先后病故，令贞观悲痛不已，在性德逝世的第二年即回归故里，在家乡无锡的惠山脚下、祖祠之旁修建了三楹书屋，名之为“积书岩”。从此避世隐逸，心无旁骛，日夜拥读，一改风流倜傥、热衷交游的生活。

　　康熙五十三年（1714），贞观卒于故里。临终前将平生之诗选出四十首，授门人杜诏谋刻问梓。自称此作皆“味在酸咸外者”。故其著述虽丰而存诗不多。